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        清潔劑的選擇評估過程

        http://www.donchamberlain.com   2024-01-19 23:00 來源:智藥公會 作者:S偉的偉

        我同學問我乙醇的清潔殘留怎么驗證,有沒有確定的取樣方法可以定量。為此我的觀點是確定誰是清潔驗證中的最差條件,如果乙醇是,那就做乙醇的,如果不是乙醇,那就選最難的。

               清潔劑這一特殊物質在生產過程中的選擇是需要非常謹慎的,因為其算是生產中引入的“異物”,如果清潔不徹底很可能會對產品造成污染,因此應盡可能使用成份明確,并不會對產品有任何相互反應的物質。最 好的清潔方法就是用水,水既可以做為溶液配制的溶劑,在生產結束后也可以做為清潔劑,利用水的流速、溶解、物理沖擊等方式,對設備設施上殘存的污物進行去除是最安全的。

               我車間中藥注射劑生產線的主要生產設備(如:配制罐、灌裝機、容器筒等)清潔過程規定均使用純化水,但有極少部分工位器具,也就是小部件會用到酒精進行清潔,這些小部件在清潔完成后使用75%酒精擦拭設備表面,而后殘留酒精自然晾干。

               我同學問我乙醇的清潔殘留怎么驗證,有沒有確定的取樣方法可以定量。為此我的觀點是確定誰是清潔驗證中的最差條件,如果乙醇是,那就做乙醇的,如果不是乙醇,那就選最難的。

               假設最差條件選擇了清潔劑,就是對清潔劑對產品的影響進行評估,否則很容易被“檢查員”不認可。如果被問是否進針對清潔劑選擇展開過相關的驗證或檢測工作?如果沒有,會有可能被提缺陷項。

               如果以清潔殘留的思路往下就該做清潔劑的殘留驗證了,按照清潔驗證的理論來推測,應該進行設備表面清潔驗證取樣,例如你的清潔后進行了乙醇擦拭消毒,目的是降低微生物負荷,但擦拭后,乙醇假如有殘留在設備表面應怎樣取樣,(擦拭或淋洗)取樣回收率如何,這些都得做驗證,并且很有可能這個取樣方法、分析方法就不適用。因為做為一種常用的環境消毒劑來用,酒精的殘留還真沒有多少人在實際使用中提過。

               為此本人展開了與乙醇殘留有關風險評估,其實什么風險評估工具也沒有,都是基于自己對酒精這件事物的理解,頭腦風暴過程如下:

               根據2023年版GMP指南-質量管理體系、2010版藥品生產質量管理規范我車間對清潔劑選擇的相關要求如下:

               1、如使用清潔劑,其去除方法及殘留量應當進行確認。

               2、可接受標準應當考慮工藝設備鏈中多個設備潛在的累積效應。

               3、清潔和消毒工作需考慮的內容和要求,包括但不限于以下幾點:清潔劑應具有高效、環保、無殘留、水溶性強、濃度明確、配制簡便等特性。

               評估方向一:通過對所使用的酒精(乙醇)特性分析評估殘留風險:

               車間使用酒精的配方是酒精加水,或者純酒精直接使用,并無其它物質,根據理化性質分析這兩種物質可以完全的揮發到空氣中,酒精的揮發速度快于水,所以在揮發以后是不會有殘留的。75%的酒精通常的使用方式是用作皮膚或者是物品表面的消殺工作,也可以把它倒入噴壺中進行空氣中的噴灑,進行空氣的消殺,由于水和酒精都是屬于易揮發易蒸發的物質,而且在蒸發的時候不會殘留在物品或者是皮膚表面。

               其次如果使酒精為純酒精,揮發后無殘留。如果酒精為如果純酒精兌純水,酒精揮發后殘留物為水,如果設備表面為干燥狀態。則理論上不存在殘留。

               第三基于揮發的特性,如果存在揮發殘留物,通常不會是揮發物本身,而是溶解或混懸在揮發物中的其它成分或物質,也有可能是揮發物與沾染物發生化學反應后的生成物,但絕不可能是揮發物本身。車間擦拭酒精的物體是不銹鋼材質,表面不會和酒精發生化學反應,并且我們車間所使用酒精純度及質量經進廠檢驗,符合標準要求。

               評估方向二:依據2023年GMP指南-質量管理體系對清潔劑殘留的要求,計算清潔劑的殘留限度時,較常用的計算方法是毒性數據計算法。具體的計算方法如下:

               最大允許攜帶量 [maximum allowable(acceptable/allowed)carryover, MACO]

               可通過清潔劑的安全量[也稱為無作用量,no observable(observed)effect level,NOEL]

               可接受的每日攝入量 (acceptable daily intake,ADI)計算。

        可接受的每日攝入量 (acceptable daily intake,ADI)計算

               式中,

               NOEL 表示安全量 (mg);

               LD50 表示(清潔劑)表示清潔劑的半數致死量 (mg/kg);

               70表示成人平均體重(70kg);

               2000表示安全參數。

               基于NOEL, 計算清潔劑的可接受的每日攝入量 (ADI):

        ?基于NOEL, 計算清潔劑的可接受的每日攝入量 (ADI)

               式中,

               ADI 表示可接受的每日攝入量 (mg 清潔劑); SF 表示安全因子。

               用于計算 ADI 的安全因子應根據清潔劑毒理學研究文獻中得出的信息制定。如果研究文獻中沒有相關數據,也可以使用下列推薦值:

               外用制劑:10~100;

               固體制劑:100~1000;

               注射劑:1000~10000。

               基于我車間清潔劑的特性分析安全因子選擇500。

               我車間所使用酒精用途如下:

               1、配制手消毒液。2、設備清潔過程做為清潔劑將殘留物去除。3、設備清潔完成后表面擦拭消毒?;趯ζ涫褂脠鼍暗目偨Y,酒精的殘留最有可能發生在最后的清潔消毒驟,清潔消毒后未完全干燥即投入使用。

               第二車間以酒精作為消毒劑的配方是酒精加純化水配制成濃度為75%溶液,者直接使用濃度為95%溶液進行清潔。清潔完成后最后一步是進行75%酒精對設備表面進行擦拭消毒,消毒工作完成,需要進行揮發干燥。需要揮發的物質主要是酒精和純化水,通過對揮發這一現象進行解釋。(來源于BD百科)揮發,指物質分子向四周自由散發,自由移動,不受溫度的影響,它可以是液體,也可以是固體。因為酒精是一種最常見的揮發性液體,其主要成分是酒精和水,揮發之后會變成氣體,而不會在物理表面留下殘留物。所以75%的酒精常常用來進行物理表面的消毒殺菌,比如可以用來對皮膚表面進行消毒,也可以用來堆物品表面消毒。這兩種物質可以完全的揮發到空氣中,所以在揮發以后是不會有殘留的。

               通過查詢酒精的安全技術說時書第十一部分LD50數據如下:

        通過查詢酒精的安全技術說時書第十一部分LD50數據

               經過公式代入得出ADI最大日服用劑量等于DI=(7060×70)/(2000×500)=0.4942mg/kg

               結論:通過ADI的計算結果并對比車間在產品種的每日服用劑量,酒精的日服用量遠大于生產品種的日服用劑量。也就是說相對于產品的活性成份,酒精的殘留量不是最差條件,根據清潔驗證的基本原則,應進行最差條件的驗證,目前車間共線生產中最嚴格的殘留限度為0.3322ug/cm2,車間相關最嚴格品種的活性成份清潔后殘留水平均已進行過清潔驗證取樣測試,結果合格,最差條件都能滿足要求,因此設備清潔后清潔劑酒精的殘留不會存在交叉污染的風險。

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