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        中藥藥效活性成分篩選技術的研究進展

        http://www.donchamberlain.com   2024-01-18 23:21 來源:CPHI制藥在線 作者:小米蟲

        中藥中化學成分豐富、結構多樣,具有活性廣泛、高效低毒的特點,從中藥及天然藥物中篩選活性成分是中藥研究的重要方向。隨著生物科技、化學分離技術的不斷發展,已有許多方法技術應用于中藥活性成分的篩選。

        中藥藥效活性成分篩選技術的研究進展

               中藥中化學成分豐富、結構多樣,具有活性廣泛、高效低毒的特點,從中藥及天然藥物中篩選活性成分是中藥研究的重要方向。隨著生物科技、化學分離技術的不斷發展,已有許多方法技術應用于中藥活性成分的篩選,如基于活性成分分離鑒定、血清藥物化學和血清藥理學、代謝組學、分子對接技術、生物色譜法篩選的活性成分篩選方法等。新的活性成分篩選方法為新藥研發提供了新的候選化合物,開辟了新途徑。

               1、基于傳統的成分分離及活性追蹤的篩選

               傳統的成分分離研究方法為:首先利用植物化學的方法對中藥中的化學組分進行提取、分離與鑒定。然后采用不同的生物學方法,并利用藥理模型(整體動物、離體器官、細胞和分子等模型) 對每一個化學成分進行生物活性篩選,最后確定有效成分,闡明中藥發揮藥效的物質基礎。采用該思路方法已對大部分的單味中藥的化學成分進行了系統的分離和相應的生物活性研究,并取得了顯著效果,成功發現了抗瘧新藥青蒿素、治療心腦血管病的川芎嗪、治療老年癡呆病的石杉堿甲等。但是這種研究方法是建立在中藥藥效物質研究的最基礎層面的,不僅盲目性大而且忽視了中藥的系統性、作用的整體性以及生物體內環境的相互影響。因此,這種方法在應用中經常會出現以下兩個問題:一是生物活性成分或有效成分在分離純化的過程中丟失;二是會出現中藥化學成分越純化、活性越低的異?,F象。對于單一中藥的藥效物質基礎研究,該研究模式依然發揮著重要的作用,因為這種研究模式不僅簡化了研究對象,而且可操作性強。由于中藥具有作用靶點復雜、功能主治廣泛的特點,若采用單一或少量的活性指標篩選,并不能全面體現中藥的藥效物質基礎,特別是中藥復方制劑物質基礎的研究。對于具有較多藥味的復方,采用這種研究方法,既不能闡明中藥復方的配伍特性,也不能體現復方中藥治療疾病的優勢。針對該研究模式出現的問題,已經有學者將分離和分析的層面擴大,將單味中藥或中藥方劑的復雜成分看作組合化學庫或化學物質組,把不同物質組作為研究對象,采用現代儀器分析方法對各物質組進行分析、標化,再對各物質組進行活性篩選,明確活性成分。

               2、基于血清藥物化學及血清藥理學的篩選

               基于入血成分可能是中藥有效成分這一假說,血清藥物化學研究采用中藥口服給藥后采集血清樣品,從血清中分離、鑒定移行成分的方法。有學者對生化湯灌胃后大鼠血清進行初步的探索,在血中發現了9個移行成分,其中6個為原型成分,3個為代謝產物,這些血中移行成分可能為生化湯在人體內的作用基礎,對其深入研究將有助于闡明生化湯的有效成分及作用機制。采用HPLC-DAD /MS 的方法,研究當歸補血湯的入血成分,從口服給藥后的大鼠血清中找到了46個入血成分,鑒定了其中10個原型成分,分辯出21個可能代謝組分。大鼠給藥雙丹顆粒后,分析大鼠血清的移行成分,鑒定了雙丹顆粒中的16個原型成分和5個代謝成分,進一步闡釋了雙丹顆粒發揮藥效的物質基礎。在一定程度上,血清藥物化學和血清藥理學的研究方法,反應了中藥化學成分在體內的變化過程以及各成分對機體的相互作用,但仍有不足:①含量較低的成分以及血藥濃度偏低的組分,其富集、分離和測定存在一定的技術瓶頸;②藥物發揮藥效的成分并不是所有的入血成分,對已明確的入血成分還需進一步的深入研究以明確藥效物質基礎及藥效機制;③由于實驗采用的是動物,因此影響因素較多,比如時間、采血量、個體差異等;④代謝產物在體內會隨時間的變化而產生相應的代謝變化。

               3、基于分子對接技術的篩選

               分子對接技術是計算機輔助設計藥物領域的重要技術,不僅可以研究藥物中活性成分與靶點的相互作用,還可用來發現并優化先導化合物。分子對接技術又稱為分子對接虛擬篩選技術,其設計原理是用1個或多個蛋白質作用靶點對中藥化學成分或者天然產物數據庫進行篩選,尋找出與靶標蛋白特異性結合的化合物,最終篩選出具有一定活性的先導化合物。目前,分子對接已廣泛應用于中藥活性成分的篩選中。中藥化學數據庫( TCMD) 和中國天然產物數據庫(CNPD) 已被成功開發并應用于先導化合物的設計,成為虛擬篩選的可靠武器。有學者基于多受體-配體復合物的實驗結合結構建立了基質金屬蛋白酶-9( MMP -9)抑制劑的藥效團模型,利用該藥效團模型與分子對接進行虛擬篩選,從天然產物數據庫中發現了四種新型 MMP-9抑制劑。該技術目前也被應用于復方的活性成分虛擬篩選中。有學者構建了六味地黃方中己知的21 種主要化學成分及代謝產物結構配體分子庫,采用虛擬篩選技術分析了六味地黃方中抑制α-葡萄糖苷酶的有效物質。發現2種四環三萜類化合物結合能較低,成功推測了六味地黃方治療2型糖尿病的活性成分。不過,當前對高度靈活配體的分子對接預測不太可靠;其次,由于使用計算機完成實驗,蛋白的結合位點尚不能準確判定。

               4、生物色譜法篩選分析活性化合物

               分子生物色譜是將靶蛋白、受體、酶等生物大分子固定到一定的載體上作為色譜的固定相,在流動相中加入相應的中藥提取物,洗脫分離與靶標生物大分子發生特異性結合的天然藥物化學成分的色譜技術。文獻報道顯示,α-酸性糖蛋白和人血清白蛋白( HSA)是常用的生物色譜固定相。細胞膜色譜是將細胞膜固定在一定材料載體上,保留其生命特征作為固定相,用此固定相研究藥物與膜受體相互作用的關系,特異性篩選中藥中有效的化學成分,并利用分析手段加以分析的膜色譜技術。該技術廣泛用于藥物與細胞膜受體的親和力及互作用研究, 從而篩選中藥中的藥效物質基礎。如利用心肌細胞膜固定相色譜,篩選分析了中藥川芎中4 種化學成分上的保留特性,并研究了相關作用受體的類型與特點。細胞萃取法是依據中藥化學成分是否與細胞具有特異性親和能力,以活性細胞為分離載體而分離的靶細胞萃取法。與高效液相色譜技術聯用,對結合前后的化學成分進行分離、分析,比較生物指紋圖譜峰面積的變化,分析比較活性細胞中與細胞破碎液中相結合的成分,再利用相應的分析手段進行鑒定,就可從復雜的中藥組分中篩選出能與活性細胞有相互作用的潛在藥效成分。

               5、基于代謝組學方法的篩選

               代謝組學是繼基因組學,蛋白質組學之后,系統生物學研究不可缺少的重要基礎學科之一。研究報道,采用代謝組學研究策略,分析了大鼠代謝物譜,淫羊藿的化學成分指紋譜,及其進入體內的成分和代謝物譜。進一步分析比較正常組、模型組和淫羊藿醇提取物給藥組大鼠的血清及尿樣的代謝譜,發現淫羊藿苷和朝藿定C可能為淫羊藿的主要藥效物質基礎。研究大鼠在給藥川芎前后的肝臟的代謝分布,通過HPLC-MS,UV-Vis和IR鑒定了代謝產物松柏阿魏酸、阿魏酸乙酯等成分。并通過MTT法測定了兩種代謝物的抗腫瘤活性,結果表明松柏阿魏酸具有很強的抗腫瘤活性,而阿魏酸乙酯則無明顯活性。

               隨著我國中藥現代化戰略的推進,一批臨床療效確切、安全性高的中藥正逐漸被國際認可,而中藥藥效物質基礎研究是制約中藥現代化發展的重要瓶頸,也是中藥研究領域的熱點和難點,因此基于中藥具有多成分、多靶點,協同作用的特點,快速、高效實現多個藥物活性成分篩選及鑒定技術的開發,對推進中藥現代化進程具有重要意義。

               參考資料

               [1]畢素俠,王瑩,李大鵬等.中藥活性成分篩選方法研究進展[J].海峽藥學,2018,30(11):43-46.

               [2]許晴,李智,萬梅緒等.中藥活性成分篩選新技術研究進展[J].藥物評價研究,2021,44(07):1541-1547.

               [3]付人杰,戚進,余伯陽.中藥藥效活性成分遴選技術研究進展[J].廣州化工,2020,48(17):1-3+23.

               作者簡介:小米蟲,藥品質量研究工作者,長期致力于藥品質量研究及藥品分析方法驗證工作,現就職于國內某大型藥物研發公司,從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。

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